Destacados:
• La enfermedad por coronavirus (COVID-19) representa un problema de salud pública mundial y la OMS declara una emergencia de salud pública.
• El análisis filogenético reveló que COVID-19 es potencialmente un virus zoonótico.
• Es necesaria una atención especial para proteger o reducir la transmisión en poblaciones susceptibles.
• COVID-19 desarrolla síntomas intestinales como diarrea, mientras que un bajo porcentaje de pacientes con MERS-CoV o SARS-CoV tenían diarrea.
• La identificación de nuevos fármacos quimioterapéuticos para tratar las infecciones por COVID-19 está justificada con urgencia.
Resumen
La enfermedad por coronavirus (COVID-19) es causada por el SARS-COV2 y representa el agente causal de una enfermedad potencialmente mortal que es un gran problema de salud pública mundial. Basado en la gran cantidad de personas infectadas que estuvieron expuestas al mercado de animales húmedos en la ciudad de Wuhan, China, se sugiere que este sea probablemente el origen zoonótico de COVID-19. La transmisión de persona a persona de la infección por COVID-19 condujo al aislamiento de pacientes que posteriormente recibieron una variedad de tratamientos. Se han implementado amplias medidas para reducir la transmisión de COVID-19 de persona a persona para controlar el brote actual. Se debe prestar especial atención y esfuerzos para proteger o reducir la transmisión en poblaciones susceptibles, incluidos niños, proveedores de atención médica y personas mayores. En esta revisión, destacamos los síntomas, la epidemiología, la transmisión, la patogénesis, el análisis filogenético y las direcciones futuras para controlar la propagación de esta enfermedad mortal.
1. Introducción
El coronavirus es uno de los principales patógenos que se dirige principalmente al sistema respiratorio humano. Los brotes anteriores de coronavirus (CoV) incluyen el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) -CoV y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) -CoV, que se han caracterizado previamente como agentes que son una gran amenaza para la salud pública. A fines de diciembre de 2019, un grupo de pacientes ingresó en hospitales con un diagnóstico inicial de neumonía de etiología desconocida. Estos pacientes estaban vinculados epidemiológicamente a un mercado mayorista de mariscos y animales húmedos en Wuhan, provincia de Hubei, China [1,2]. Los primeros informes predijeron la aparición de un posible brote de coronavirus dada la estimación de un número de reproducción para el nuevo (nuevo) coronavirus 2019 (COVID-19, nombrado por la OMS el 11 de febrero de 2020) que se consideró significativamente mayor que 1 (rangos de 2,24 a 3,58) [3].
La cronología de las infecciones por COVID-19 es la siguiente. Los primeros casos se informaron en diciembre de 2019 [4]. Desde el 18 de diciembre de 2019 hasta el 29 de diciembre de 2019, cinco pacientes fueron hospitalizados con síndrome de dificultad respiratoria aguda y uno de estos pacientes falleció [5]. Para el 2 de enero de 2020, 41 pacientes ingresados en el hospital habían sido identificados como infectados por el COVID-19 confirmado por laboratorio, menos de la mitad de estos pacientes tenían enfermedades subyacentes, como diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular [6]. Se suponía que estos pacientes estaban infectados en ese hospital, probablemente debido a una infección nosocomial. Se concluyó que el COVID-19 no es un virus de propagación súper caliente (transmitido por un paciente a muchos otros), sino que probablemente se propaga debido a que muchos pacientes se infectan en varios lugares del hospital a través de mecanismos desconocidos. Además, solo se evaluaron los pacientes que se enfermaron clínicamente, por lo que probablemente había muchos más pacientes que presumiblemente estaban infectados. Al 22 de enero de 2020, se notificaron un total de 571 casos del nuevo coronavirus 2019 (COVID-19) en 25 provincias (distritos y ciudades) en China [7]. La Comisión Nacional de Salud de China informó los detalles de las primeras 17 muertes hasta el 22 de enero de 2020. El 25 de enero de 2020, se confirmó que un total de 1975 casos estaban infectados con el COVID-19 en China continental con un total de 56 muertes. [8] Otro informe del 24 de enero de 2020 estimó que la incidencia acumulada en China era de 5502 casos [9]. Al 30 de enero de 2020, 7734 casos han sido confirmados en China y otros 90 casos también han sido reportados de varios países que incluyen Taiwán, Tailandia, Vietnam, Malasia, Nepal, Sri Lanka, Camboya, Japón, Singapur, República de Corea, Emiratos Árabes Unidos, Estados Unidos, Filipinas, India, Australia, Canadá, Finlandia, Francia y Alemania. La tasa de letalidad se calculó en 2.2% (170/7824) [10]. El primer caso de infección por COVID-19 confirmado en los Estados Unidos condujo a la descripción, identificación, diagnóstico, curso clínico y manejo de este caso. Esto incluye los síntomas leves iniciales del paciente en el momento de la presentación y la progresión a neumonía en el día 9 de la enfermedad [11]. Además, el primer caso de transmisión de COVID-19 de persona a persona se informó en los Estados Unidos el 30 de enero de 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/p0130). Hasta el momento, los CDC han evaluado> 30,000 pasajeros que llegan a los aeropuertos de EE. UU. Para detectar el nuevo coronavirus. Después de dicha evaluación inicial, 443 individuos han sido analizados para detectar infección por coronavirus en 41 estados de los EE. UU. Solo 15 (3,1%) dieron positivo, 347 fueron negativos y los resultados de los 81 restantes están pendientes (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov).
Un informe publicado en Nature reveló que las autoridades sanitarias chinas concluyeron que al 7 de febrero de 2019, había 31,161 personas que contrajeron la infección en China, y más de 630 personas murieron (http://www.nature.com/ artículos / d41586-020-00154) de infección. Al momento de preparar este manuscrito, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó 51,174 casos confirmados, incluyendo 15, 384 casos graves y 1666 casos de muerte en China. A nivel mundial, el número de casos confirmados a partir de este escrito (16 de febrero de 2020) ha alcanzado 51.857 en 25 países (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports) (Fig. 1 )
Figura 1
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Figura 1. La incidencia cronológica de las infecciones por COVID-19 y los casos de muerte en China. Las infecciones con COVID-19 aparecen en diciembre de 2019. Al momento de preparar este manuscrito, el 16 de febrero de 2020, había 51,174 personas que contrajeron la infección en China, y más de 1666 personas murieron.
2. Síntomas
Los síntomas de la infección por COVID-19 aparecen después de un período de incubación de aproximadamente 5,2 días [12]. El período desde el inicio de los síntomas de COVID-19 hasta la muerte osciló entre 6 y 41 días con una mediana de 14 días [8]. Este período depende de la edad del paciente y del estado del sistema inmunitario del paciente. Fue más corto entre los pacientes> 70 años en comparación con los menores de 70 años [8]. Los síntomas más comunes al inicio de la enfermedad de COVID-19 son fiebre, tos y fatiga, mientras que otros síntomas incluyen producción de esputo, dolor de cabeza, hemoptisis, diarrea, disnea y linfopenia [5,6,8,13]. Las características clínicas reveladas por una tomografía computarizada del tórax presentada como neumonía, sin embargo, hubo características anormales como ARNaemia, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión cardíaca aguda e incidencia de opacidades de gran cristal que condujeron a la muerte [6]. En algunos casos, las múltiples opacidades de vidrio esmerilado periférico se observaron en regiones subpleurales de ambos pulmones [14] que probablemente indujeron una respuesta inmune tanto sistémica como localizada que condujo a un aumento de la inflamación. Lamentablemente, el tratamiento de algunos casos con inhalación de interferón no mostró ningún efecto clínico y, en cambio, pareció empeorar la afección al progresar las opacidades pulmonares [14] (Fig. 2).
Fig. 2. Los trastornos sistémicos y respiratorios causados por la infección por COVID-19. El período de incubación de la infección por COVID-19 es de aproximadamente 5,2 días. Existen similitudes generales en los síntomas entre COVID-19 y el betacoronavirus previo. Sin embargo, COVID-19 mostró algunas características clínicas únicas que incluyen el direccionamiento de la vía aérea inferior como lo demuestran los síntomas del tracto respiratorio superior como rinorrea, estornudos y dolor de garganta. Además, los pacientes infectados con COVID-19 desarrollaron síntomas intestinales como diarrea, solo un bajo porcentaje de pacientes con MERS-CoV o SARS-CoV presentaron diarrea.
Es importante señalar que existen similitudes en los síntomas entre COVID-19 y el betacoronavirus anterior, como fiebre, tos seca, disnea y opacidades bilaterales de vidrio esmerilado en las tomografías computarizadas de tórax [6]. Sin embargo, COVID-19 mostró algunas características clínicas únicas que incluyen el direccionamiento de la vía aérea inferior como lo demuestran los síntomas del tracto respiratorio superior como rinorrea, estornudos y dolor de garganta [15,16]. Además, según los resultados de las radiografías de tórax al ingreso, algunos de los casos muestran un infiltrado en el lóbulo superior del pulmón que se asocia con una disnea creciente con hipoxemia [17]. Es importante destacar que, mientras que los pacientes infectados con COVID-19 desarrollaron síntomas gastrointestinales como diarrea, un bajo porcentaje de pacientes con MERS-CoV o SARS-CoV experimentó angustia gastrointestinal similar. Por lo tanto, es importante analizar muestras fecales y de orina para excluir una posible ruta alternativa de transmisión, específicamente a través de trabajadores de la salud, pacientes, etc. (Fig. 2) [15,16]. Por lo tanto, el desarrollo de métodos para identificar los diversos modos de transmisión, tales como muestras fecales y de orina, se justifica con urgencia para desarrollar estrategias para inhibir y / o minimizar la transmisión y desarrollar terapias para controlar la enfermedad.
3. Patogenia
Los síntomas graves de COVID-19 están asociados con un número y una tasa de mortalidad cada vez mayor, especialmente en la región epidémica de China. El 22 de enero de 2020, la Comisión Nacional de Salud de China informó los detalles de las primeras 17 muertes y el 25 de enero de 2020 los casos de muerte aumentaron a 56 muertes [8]. El porcentaje de muertes entre los 2684 casos reportados de COVID-19 fue de aproximadamente 2.84% al 25 de enero de 2020 y la edad promedio de las muertes fue de 75 (rango 48-89) años [8].
Los pacientes infectados con COVID-19 mostraron un mayor número de leucocitos, hallazgos respiratorios anormales y mayores niveles de citocinas proinflamatorias en plasma. Uno de los informes de casos de COVID-19 mostró que un paciente a los 5 días de fiebre presentaba tos, ruidos respiratorios ásperos en ambos pulmones y una temperatura corporal de 39.0 ° C. El esputo del paciente mostró resultados positivos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real que confirmaron la infección por COVID-19 [14]. Los estudios de laboratorio mostraron leucopenia con recuentos de leucocitos de 2.91 × 10 ^ 9 células / L de los cuales el 70.0% eran neutrófilos. Además, se observó un valor de 16,16 mg / L de proteína C reactiva en sangre que está por encima del rango normal (0-10 mg / L). Alta velocidad de sedimentación globular y dímero D también se observaron [14]. La patogenia principal de la infección por COVID-19 como virus dirigido al sistema respiratorio fue la neumonía grave, ARNaemia, combinada con la incidencia de opacidades en vidrio esmerilado y daño cardíaco agudo [6]. Se observaron niveles sanguíneos significativamente altos de citoquinas y quimiocinas en pacientes con infección por COVID-19 que incluían IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2 básico, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα y VEGFA. Algunos de los casos graves que ingresaron en la unidad de cuidados intensivos mostraron altos niveles de citocinas proinflamatorias, incluidas IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1α y TNFα, que están motivadas para promover la gravedad de la enfermedad [6].
4. Transmisión
Según la gran cantidad de personas infectadas que estuvieron expuestas al mercado de animales húmedos en la ciudad de Wuhan, donde se venden animales vivos de forma rutinaria, se sugiere que este sea el origen zoonótico probable del COVID-19. Se han realizado esfuerzos para buscar un reservorio o portadores intermedios desde los cuales la infección puede haberse propagado a los humanos. Los informes iniciales identificaron dos especies de serpientes que podrían ser un posible reservorio del COVID-19. Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido evidencia consistente de reservorios de coronavirus que no sean mamíferos y aves [10,18]. El análisis de la secuencia genómica de COVID-19 mostró una identidad del 88% con dos coronavirus similares al síndrome respiratorio agudo severo derivado de murciélagos (SARS) [19,20], lo que indica que los mamíferos son el vínculo más probable entre COVID-19 y los humanos. Varios informes han sugerido que la transmisión de persona a persona es una ruta probable para propagar la infección por COVID-19.
Esto está respaldado por casos que ocurrieron dentro de familias y entre personas que no visitaron el mercado de animales húmedos en Wuhan [13,21]. La transmisión de persona a persona ocurre principalmente a través del contacto directo o a través de las gotas que se propagan al toser o estornudar de un individuo infectado. En un pequeño estudio realizado en mujeres en su tercer trimestre que confirmaron estar infectadas con el coronavirus, no hubo evidencia de que haya transmisión de madre a hijo. Sin embargo, todas las madres embarazadas se sometieron a cesáreas, por lo que no está claro si la transmisión puede ocurrir durante el parto vaginal. Esto es importante porque las madres embarazadas son relativamente más susceptibles a la infección por patógenos respiratorios y neumonía severa (https://www.thelancet.com, DOI: https: //doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 30360-3 )
La unión de un receptor expresado por las células huésped es el primer paso de la infección viral seguido de la fusión con la membrana celular. Se razona que las células epiteliales pulmonares son el objetivo principal del virus. Por lo tanto, se ha informado que las transmisiones de SARS-CoV de persona a persona se producen por la unión entre el dominio de unión al receptor de los picos del virus y el receptor celular que se ha identificado como receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) [20 22]. Es importante destacar que la secuencia del dominio de unión al receptor de los picos COVID-19 es similar a la del SARS-CoV. Estos datos sugieren fuertemente que la entrada en las células huésped es más probable a través del receptor ACE2 [20].
5. Análisis filogenético
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado COVID-19 como un β CoV del grupo 2B [23]. Diez secuencias del genoma de COVID-19 obtenidas de un total de nueve pacientes exhibieron una identidad de secuencia del 99,98% [19]. Otro estudio mostró que había una identidad de nucleótidos del 99.8-99.9% en aislados de cinco pacientes y los resultados de la secuencia revelaron la presencia de una nueva cepa beta-CoV [5]. La secuencia genética del COVID-19 mostró más del 80% de identidad con el SARS-CoV y el 50% con el MERS-CoV [5,19], y tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV se originan en los murciélagos [24]. Por lo tanto, la evidencia del análisis filogenético indica que el COVID-19 pertenece al género betacoronavirus, que incluye el SARS-CoV, que infecta a humanos, murciélagos y animales salvajes [25].
COVID-19 representa el séptimo miembro de la familia de coronavirus que infecta a los humanos y se ha clasificado en la subfamilia de ortocoronavirinae. El COVID-19 forma un clado dentro del subgénero sarbecovirus [25]. Según la identidad de la secuencia genética y los informes filogenéticos, COVID-19 es suficientemente diferente del SARS-CoV y, por lo tanto, puede considerarse como un nuevo betacoronavirus que infecta a los humanos. El COVID-19 probablemente se desarrolló a partir de coronavirus de origen murciélago. Otra evidencia que apoya el COVID-19 es de origen murciélago es la existencia de un alto grado de homología del receptor ACE2 de una diversidad de especies animales, lo que implica a estas especies animales como posibles huéspedes intermedios o modelos animales para COVID-19 infecciones [20]. Además, estos virus tienen un solo marco de lectura abierto intacto en el gen 8, que es un indicador adicional de los CoV de origen murciélago. Sin embargo, la secuencia de aminoácidos del dominio tentativo de unión al receptor se asemeja a la del SARS-CoV, lo que indica que estos virus podrían usar el mismo receptor [5].
6. Terapéutica / opciones de tratamiento
La transmisión de persona a persona de la infección por COVID-19 condujo al aislamiento de pacientes que recibieron una variedad de tratamientos. En la actualidad, no existen medicamentos antivirales o vacunas específicos contra la infección por COVID-19 para la terapia potencial de los humanos. La única opción disponible es usar medicamentos antivirales de amplio espectro como análogos de nucleósidos y también inhibidores de la proteasa del VIH que podrían atenuar la infección del virus hasta que el antiviral específico esté disponible [7]. El tratamiento que hasta ahora se ha intentado demostró que a 75 pacientes se les administraron medicamentos antivirales existentes. El curso del tratamiento incluyó dos veces al día la administración oral de 75 mg de oseltamivir, 500 mg de lopinavir, 500 mg de ritonavir y la administración intravenosa de 0 · 25 g de ganciclovir durante 3–14 días [26]. Otro informe mostró que el remdesivir antiviral de amplio espectro y la cloroquina son altamente efectivos en el control de la infección 2019-nCoV in vitro. Estos compuestos antivirales se han utilizado en pacientes humanos con un historial de seguridad. Por lo tanto, estos agentes terapéuticos pueden considerarse para tratar la infección por COVID-19 [27]. Además, hay una serie de otros compuestos que están en desarrollo. Estos incluyen el compuesto clínico candidato EIDD-2801 que ha mostrado un alto potencial terapéutico contra las infecciones por el virus de la influenza estacional y pandémica y esto representa otro fármaco potencial a considerar para el tratamiento de la infección por COVID-19 [28]. En ese sentido, hasta que estén disponibles terapias más específicas, es razonable considerar más antivirales de amplio espectro que brinden opciones de tratamiento farmacológico para la infección por COVID-19 que incluyen Lopinavir / Ritonavir, inhibidores de neuraminidasa, péptidos (EK1), inhibidores de síntesis de ARN. Sin embargo, está claro que se necesita más investigación con urgencia para identificar nuevos fármacos quimioterapéuticos para tratar las infecciones por COVID-19. Para desarrollar una profilaxis previa y posterior a la exposición contra COVID-19, existe una necesidad urgente de establecer un modelo animal para replicar la enfermedad grave que se observa actualmente en humanos. Actualmente, varios grupos de científicos están trabajando arduamente para desarrollar un modelo de primates no humanos para estudiar la infección por COVID-19 para establecer nuevas terapias rápidas y para la prueba de posibles vacunas, además de proporcionar una mejor comprensión de las interacciones virus-huésped.
7. Direcciones futuras para controlar la propagación de la enfermedad.
Se requieren medidas exhaustivas para reducir la transmisión de persona a persona de COVID-19 para controlar el brote actual. Se debe prestar especial atención y esfuerzos para proteger o reducir la transmisión en poblaciones susceptibles, incluidos niños, proveedores de atención médica y personas mayores. Se publicó una guía para el personal médico, los proveedores de atención médica y las personas de salud pública e investigadores interesados en el 2019-nCoV [29]. Los casos de muerte temprana del brote de COVID-19 ocurrieron principalmente en personas de edad avanzada, posiblemente debido a un sistema inmune débil que permite una progresión más rápida de la infección viral [8,12]. Los servicios e instalaciones públicas deben proporcionar reactivos descontaminantes para la limpieza de manos de forma rutinaria. Se debe considerar el contacto físico con objetos húmedos y contaminados al tratar con el virus, especialmente agentes como muestras fecales y de orina que potencialmente pueden servir como una ruta alternativa de transmisión [15,16]. China y otros países, incluidos los EE. UU., Han implementado medidas importantes de prevención y control que incluyen exámenes de viaje para controlar una mayor propagación del virus [13]. Los cambios epidemiológicos en la infección por COVID-19 deben controlarse teniendo en cuenta las posibles rutas de transmisión e infecciones subclínicas, además de la adaptación, evolución y propagación del virus entre humanos y posibles animales intermedios y reservorios. Queda un número considerable de preguntas que deben abordarse. Estos incluyen, pero no se limitan a, detalles sobre quién y cuántos han sido probados, qué proporción de estos se volvió positiva y si esta tasa se mantiene constante o variable. Hasta ahora se han reportado muy pocos casos pediátricos; ¿Es esto debido a la falta de pruebas o una verdadera falta de infección / susceptibilidad? De los que hasta ahora han sido probados, ¿cuántos han desarrollado una enfermedad grave y cuántos resultaron positivos pero no mostraron signos clínicos de enfermedad? Hay algunas preguntas básicas que proporcionarían un marco para el cual se pueden implementar medidas de salud pública más específicas y detalladas.
Declaramos no tener conflicto de intereses.
"The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak" Hussin A.Rothan, Siddappa N.Byraredd
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841120300469
